用于镍催化（杂）芳基氯化物甲基化、氘代甲基化和¹³C-甲基化的丙酮衍生物

在药物研发和复杂分子合成中，向（杂）芳环引入甲基（CH₃）、氚代甲基（CD₃）或¹³C标记甲基（¹³CH₃）具有革命性的意义——这被称为“魔法甲基效应”（Magic Methyl Effect），它能显著提升药物分子的生物活性、代谢稳定性和溶解性。然而，针对来源广泛但反应活性较低的芳基氯代物，开发廉价易得、操作简便且具有广泛适用性的甲基化和同位素标记试剂，一直是合成化学领域的重大挑战。

图1 丙酮衍生物作为甲基化试剂的制备和表征

近日，伟德bevictor中文版薛东教授团队在这一领域取得重要突破，他们利用丙酮及其同位素衍生物作为起始原料，设计并合成了一系列新型甲基化试剂（TDTP、TDTP-CD₃、TDTP-¹³CH3），成功实现了镍催化下芳基氯的甲基化、氚代甲基化和¹³C-甲基化。该工作无需额外添加氧化还原剂、光或电化学条件，且展现出优异的官能团耐受性、底物普适性以及良好的规模化制备潜力，为药物发现与复杂分子合成提供了强大工具。

图2 甲基化修饰的芳基氯代物底物范围

图3 同位素标记甲基化修饰的芳基卤代物底物范围

初步的机理研究支持反应经由甲基自由基路径（图4）：1）自由基捕获实验使用TEMPO或富马酸二甲酯成功捕获到甲基自由基加合产物；2）电子顺磁共振（EPR）实验使用N-叔丁基-α-苯基硝酮（PBN）作为捕获剂，检测到了自由基加合产物的信号；3）基于Martin团队报道的Ni(I)络合物（Ni-Cl）也能在富马酸二甲酯存在下与TDTP反应生成甲基自由基加合产物。

图4 可能的镍催化甲基化反应机制

基于这些证据，团队提出了一个合理的催化循环：Ni(II)或Ni(I)物种氧化TDTP产生甲基自由基和Ni(0)中间体；捕获甲基自由基形成的Ni(I)-Me物种与芳基氯发生氧化加成形成Ni(III)物种；随后还原消除得到甲基化产物并再生Ni(I)物种。

薛东团队开发了一类基于丙酮衍生物的新型、廉价、易得且稳定的甲基化试剂（TDTP、TDTP-CD₃、TDTP-¹³CH₃）。利用这些试剂，在热驱动镍催化条件下，无需光、电或电子牺牲试剂，即可实现芳基氯（溴）的高效甲基化、氚代甲基化和¹³C-甲基化。该方法的核心优势在于：1）底物普适性极广；2）官能团耐受性优异；3）操作简单，装置便捷；4）高效的同位素标记能力；5）显著的规模化潜力。

相关研究成果发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上，李京晟博士和肖懿硕士为文章的共同第一作者，通讯作者为薛东教授。该研究工作得到国家自然科学基金、中央高校基金、陕西省创新团队和陕西省青年基金等项目的支持。另外衷心感谢康腾飞老师、董建洋老师在实验设计以及论文语言润色方面的宝贵指导，感谢实验中心樊娟老师和孙华明老师在机理研究方面的实验技术支持。

论文信息：DOI: 10.1002/anie.202511648

供稿人：康腾飞、李京晟、肖懿